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세포증식억제제의 표적 전달을 위해 자성 산화철 나노입자의 움직임을 제어합니다.
저자 Toropova Y, Korolev D, Istomina M, Shulmeyster G, Petukhov A, Mishanin V, Gorshkov A, Podyacheva E, Gareev K, Bagrov A, Demidov O
Yana Toropova,1 Dmitry Korolev,1 Maria Istomina,1,2 Galina Shulmeyster,1 Alexey Petukhov,1,3 Vladimir Mishanin,1 Andrey Gorshkov,4 Ekaterina Podyacheva,1 Kamil Gareev,2 Alexei Bagrov,5 Oleg Demidov6,71Almazov National Medical 러시아 연방 보건부 연구 센터, 상트페테르부르크, 197341, 러시아;2 상트페테르부르크 전기기술대학교 “LETI”, 상트페테르부르크, 197376, 러시아 연방;3 맞춤형 의학 센터, Almazov 주립 의료 연구 센터, 러시아 연방 보건부, 상트페테르부르크, 197341, 러시아 연방;4FSBI "AA Smorodintsev의 이름을 딴 인플루엔자 연구소" 러시아 연방 보건부, 러시아 연방 상트페테르부르크;5 러시아 연방 상트페테르부르크의 러시아 과학 아카데미 세체노프 진화 생리학 및 생화학 연구소;6 RAS 세포학 연구소, 상트페테르부르크, 194064, 러시아;7INSERM U1231, Faculty of Medicine and Pharmacy, Bourgogne-Franche Comté University of Dijon, France 커뮤니케이션: Yana ToropovaAlmazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint-Petersburg, 197341, Russian Federation 전화 +7 981 95264800 4997069 이메일 [이메일 보호] 배경: 세포증식억제 독성 문제에 대한 유망한 접근 방식은 표적 약물 전달을 위해 자성 나노입자(MNP)를 사용하는 것입니다.목적: 계산을 사용하여 생체 내에서 MNP를 제어하는 ​​자기장의 최상의 특성을 결정하고 생체 외 및 생체 내에서 MNP를 마우스 종양에 전달하는 효율성을 평가합니다.(MNPs-ICG)가 사용됩니다.생체 내 발광 강도 연구는 관심 부위에 자기장이 있거나 없는 종양 마우스에서 수행되었습니다.이 연구는 러시아 보건부 산하 알마조프 주립 의학 연구 센터의 실험 의학 연구소에서 개발한 유체역학적 비계에서 수행되었습니다.결과: 네오디뮴 자석의 사용은 MNP의 선택적 축적을 촉진했습니다.종양이 있는 쥐에게 MNPs-ICG를 투여한 지 1분 후, MNPs-ICG는 주로 간에 축적됩니다.자기장이 있거나 없을 때 이는 대사 경로를 나타냅니다.자기장이 존재하는 경우 종양에서 형광의 증가가 관찰되었지만, 동물의 간에서 형광 강도는 시간이 지나도 변하지 않았습니다.결론: 계산된 자기장 강도와 결합된 이러한 유형의 MNP는 종양 조직에 세포 증식 억제 약물을 자기적으로 제어하여 전달하는 개발의 기초가 될 수 있습니다.키워드: 형광 분석, 인도시아닌, 산화철 나노입자, 세포증식억제제의 마그네트론 전달, 종양 표적화
종양 질환은 전 세계적으로 사망의 주요 원인 중 하나입니다.동시에, 종양 질환의 이환율과 사망률이 증가하는 역학은 여전히 ​​존재합니다.1 오늘날 사용되는 화학요법은 여전히 ​​다양한 종양에 대한 주요 치료법 중 하나입니다.동시에, 세포증식억제제의 전신 독성을 감소시키는 방법의 개발은 여전히 ​​관련이 있습니다.독성 문제를 해결하기 위한 유망한 방법은 나노 크기의 운반체를 사용하여 약물 전달 방법을 표적으로 삼는 것입니다. 이는 건강한 기관 및 조직에 약물 축적을 증가시키지 않으면서 종양 조직에 약물의 국소 축적을 제공할 수 있습니다.집중.2 이 방법을 사용하면 종양 조직에 대한 화학요법 약물의 효율성과 표적화를 향상시키는 동시에 전신 독성을 줄일 수 있습니다.
세포증식억제제의 표적 전달을 위해 고려되는 다양한 나노입자 중에서 자성 나노입자(MNP)는 독특한 화학적, 생물학적, 자기적 특성으로 인해 다양성을 보장하므로 특히 관심을 끌고 있습니다.따라서 자성나노입자는 온열요법(자기온열요법)으로 종양을 치료하는 가열 시스템으로 사용될 수 있다.진단제(자기공명진단)로도 사용할 수 있습니다.3-5 외부 자기장을 사용하여 특정 부위에 MNP가 축적될 가능성과 결합된 이러한 특성을 사용하여 표적 의약품 제제를 전달하면 종양 부위에 세포증식억제제를 표적으로 삼는 다기능 마그네트론 시스템이 생성됩니다. 전망.이러한 시스템에는 신체 내 움직임을 제어하는 ​​MNP와 자기장이 포함됩니다.이 경우 외부 자기장과 종양이 있는 신체 부위에 설치된 자기 임플란트를 모두 자기장의 소스로 사용할 수 있습니다.6 첫 번째 방법은 약물의 자기 표적화를 위해 특수 장비를 사용해야 하고 수술을 수행하기 위해 인력을 교육해야 한다는 점을 포함하여 심각한 단점이 있습니다.또한, 이 방법은 비용이 많이 든다는 제한이 있으며 신체 표면에 가까운 "표재성" 종양에만 적합합니다.자기 임플란트를 사용하는 대체 방법은 이 기술의 적용 범위를 확장하여 신체의 다른 부위에 위치한 종양에 대한 사용을 촉진합니다.관내 스텐트에 통합된 개별 자석과 자석은 모두 중공 기관의 종양 손상을 위한 임플란트로 사용되어 개통성을 보장할 수 있습니다.그러나 우리 자신의 미발표 연구에 따르면, 이것들은 혈류에서 MNP의 유지를 보장할 만큼 자성이 충분하지 않습니다.
마그네트론 약물 전달의 효과는 자성 캐리어 자체의 특성, 자기장 소스의 특성(영구 자석의 기하학적 매개변수 및 생성되는 자기장의 강도 포함) 등 여러 요인에 따라 달라집니다.성공적인 자기 유도 세포 억제제 전달 기술의 개발에는 적절한 자기 나노 규모 약물 전달체의 개발, 안전성 평가, 신체 내 움직임을 추적할 수 있는 시각화 프로토콜 개발이 포함되어야 합니다.
본 연구에서는 체내에서 나노크기의 자성 약물전달체를 제어하기 위한 최적의 자기장 특성을 수학적으로 계산하였다.이러한 계산 특성을 갖는 적용된 자기장의 영향으로 혈관벽을 통해 MNP를 유지할 가능성도 격리된 쥐 혈관에서 연구되었습니다.또한, 우리는 MNP와 형광제의 접합체를 합성하고 생체 내 시각화를 위한 프로토콜을 개발했습니다.생체 내 조건 하에서 종양 모델 마우스에서 자기장의 영향을 받아 전신 투여할 때 종양 조직에서 MNP의 축적 효율을 연구했습니다.
In vitro 연구에서는 reference MNP를 사용하였고, in vivo 연구에서는 형광제(indole시아닌; ICG)를 함유한 젖산 폴리에스테르(polylactic acid, PLA)로 코팅된 MNP를 사용하였다.MNP-ICG가 포함되어 있는 경우에는 (MNP-PLA-EDA-ICG)를 사용하세요.
MNP의 합성과 물리적, 화학적 특성은 다른 곳에서 자세히 설명되었습니다.7,8
MNPs-ICG를 합성하기 위해 PLA-ICG 접합체가 먼저 생산되었습니다.분자량이 60 kDa인 PLA-D와 PLA-L의 분말 라세미 혼합물을 사용했습니다.
PLA와 ICG는 모두 산이므로 PLA-ICG 접합체를 합성하려면 먼저 PLA에 아미노 말단 스페이서를 합성해야 하며, 이는 ICG가 스페이서에 화학적으로 흡착하는 데 도움이 됩니다.스페이서는 에틸렌 디아민(EDA), 카르보디이미드 방법 및 수용성 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDAC)를 사용하여 합성되었습니다.PLA-EDA 스페이서는 다음과 같이 합성된다.20배 몰 과량의 EDA와 20배 몰 과량의 EDAC를 0.1 g/mL PLA 클로로포름 용액 2mL에 추가합니다.합성은 진탕기 위의 15mL 폴리프로필렌 시험관에서 300분-1의 속도로 2시간 동안 수행되었습니다.합성 계획은 그림 1에 나와 있습니다. 200배 과량의 시약으로 합성을 반복하여 합성 계획을 최적화합니다.
합성이 끝나면 용액을 3000min-1의 속도로 5분간 원심분리하여 과량의 침전된 폴리에틸렌 유도체를 제거하였다.그런 다음, 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해된 0.5mg/mL ICG 용액 2mL를 2mL 용액에 첨가했습니다.교반기를 2시간 동안 300min-1의 교반 속도로 고정시켰다.얻은 접합체의 개략도는 그림 2에 나와 있습니다.
200mg MNP에 4mL PLA-EDA-ICG 접합체를 추가했습니다.LS-220 셰이커(LOIP, 러시아)를 사용하여 현탁액을 300min-1의 빈도로 30분간 저어줍니다.이후 이소프로판올로 3회 세척한 후 자력선별을 실시하였다.UZD-2 초음파 분산기(FSUE NII TVCH, 러시아)를 사용하여 지속적인 초음파 작용 하에서 5~10분 동안 현탁액에 IPA를 추가합니다.3차 IPA 세척 후 침전물을 증류수로 세척하고 생리식염수에 2 mg/mL 농도로 재현탁시켰다.
수용액에서 얻은 MNP의 크기 분포를 연구하기 위해 ZetaSizer Ultra 장비(Malvern Instruments, UK)를 사용했습니다.MNP의 모양과 크기를 연구하기 위해 JEM-1400 STEM 전계 방출 음극(JEOL, 일본)을 갖춘 투과 전자 현미경(TEM)을 사용했습니다.
본 연구에서는 원통형 영구자석(N35 등급, 니켈 보호 코팅)과 다음과 같은 표준 크기(장축 길이 × 원통 직경)를 사용합니다: 0.5×2 mm, 2×2 mm, 3×2 mm 및 5×2 mm.
모델 시스템의 MNP 수송에 대한 시험관 내 연구는 러시아 보건부 산하 Almazov 주립 의학 연구 센터의 실험 의학 연구소에서 개발한 유체역학 스캐폴드에서 수행되었습니다.순환액(증류수 또는 Krebs-Henseleit 용액)의 용량은 225mL입니다.축 방향으로 자화된 원통형 자석이 영구 자석으로 사용됩니다.자석을 중앙 유리관의 내벽에서 1.5mm 떨어진 홀더에 놓고 끝이 튜브 방향(수직)을 향하도록 놓습니다.폐쇄 루프의 유체 유량은 60L/h(0.225m/s의 선형 속도에 해당)입니다.Krebs-Henseleit 용액은 플라즈마와 유사하므로 순환액으로 사용됩니다.플라즈마의 동적 점도 계수는 1.1~1.3mPa∙s입니다.9 자기장에 흡착된 MNP의 양은 실험 후 순환액 내 철 농도로부터 분광 광도법을 통해 결정됩니다.
또한 혈관의 상대 투과성을 결정하기 위해 개선된 유체 역학 테이블에 대한 실험 연구가 수행되었습니다.유체역학 지지대의 주요 구성 요소는 그림 3에 나와 있습니다. 유체 역학 스텐트의 주요 구성 요소는 모델 혈관 시스템과 저장 탱크의 단면을 시뮬레이션하는 폐쇄 루프입니다.혈관 모듈의 윤곽을 따라 모델 유체의 움직임은 연동 펌프에 의해 제공됩니다.실험 중에 기화 및 필요한 온도 범위를 유지하고 시스템 매개변수(온도, 압력, 액체 유량 및 pH 값)를 모니터링합니다.
그림 3. 경동맥 벽의 투과성을 연구하는 데 사용되는 설정의 블록 다이어그램.1-저장 탱크, 2-연동 펌프, 3-MNP 함유 현탁액을 루프에 도입하기 위한 메커니즘, 4-유량계, 루프 내 5-압력 센서, 6-열 교환기, 용기가 있는 7-챔버, 8-소스 자기장의 9-탄화수소가 들어 있는 풍선.
용기가 들어 있는 방은 세 개의 용기로 구성되어 있습니다. 외부의 큰 용기와 중앙 회로의 팔이 통과하는 두 개의 작은 용기입니다.작은 용기에 캐뉼라를 삽입하고, 작은 용기에 용기를 끈으로 묶고, 캐뉼라의 끝부분을 가는 철사로 단단히 묶어준다.큰 용기와 작은 용기 사이의 공간에는 증류수가 채워져 있으며, 열교환기와 연결되어 있어 온도가 일정하게 유지됩니다.작은 용기의 공간에는 크렙스-헨젤레이트(Krebs-Henseleit) 용액이 채워져 있어 혈관세포의 생존력을 유지해줍니다.탱크에는 Krebs-Henseleit 용액도 채워져 있습니다.가스(탄소) 공급 시스템은 저장 탱크의 작은 용기와 용기가 담긴 챔버의 용액을 기화시키는 데 사용됩니다(그림 4).
그림 4 컨테이너가 놓인 챔버.1-혈관을 낮추기 위한 캐뉼러, 2-외부 챔버, 3-소형 챔버.화살표는 모델 유체의 방향을 나타냅니다.
혈관벽의 상대 투과도 지수를 결정하기 위해 쥐의 경동맥을 사용했습니다.
MNP 현탁액(0.5mL)을 시스템에 도입하는 것은 다음과 같은 특징을 갖는다: 루프 내 탱크 및 연결 파이프의 총 내부 부피는 20mL이고, 각 챔버의 내부 부피는 120mL이다.외부 자기장 소스는 표준 크기 2×3 mm의 영구 자석입니다.이는 컨테이너에서 1cm 떨어진 작은 챔버 중 하나 위에 설치되며 한쪽 끝은 컨테이너 벽을 향합니다.온도는 37°C로 유지됩니다.롤러 펌프의 출력은 50%로 설정되어 있으며 이는 17cm/s의 속도에 해당합니다.대조군으로는 영구자석이 없는 셀에서 샘플을 채취했습니다.
주어진 농도의 MNP를 투여한 지 1시간 후, 챔버에서 액체 샘플을 채취했습니다.입자 농도는 Unico 2802S UV-Vis 분광 광도계(United Products & Instruments, USA)를 사용하여 분광 광도계로 측정했습니다.MNP 현탁액의 흡수 스펙트럼을 고려하여 측정은 450 nm에서 수행되었습니다.
Rus-LASA-FELASA 지침에 따르면 모든 동물은 특정 병원균이 없는 시설에서 사육되고 사육됩니다.본 연구는 동물 실험 및 연구에 관한 모든 관련 윤리 규정을 준수하며 Almazov 국립 의학 연구 센터(IACUC)로부터 윤리적 승인을 받았습니다.동물들은 자유롭게 물을 마시고 규칙적으로 먹이를 주었다.
이 연구는 체중이 22g ± 10%인 마취된 12주령 수컷 면역결핍 NSG 마우스(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/Szj, Jackson Laboratory, USA) 10마리에서 수행되었습니다.면역결핍 마우스의 면역력이 억제되어 있기 때문에 본 계통의 면역결핍 마우스는 이식 거부반응 없이 인간 세포 및 조직의 이식을 가능하게 한다.서로 다른 우리의 한배새끼를 무작위로 실험 그룹에 배정하고 공동 사육하거나 다른 그룹의 침구에 체계적으로 노출시켜 공통 미생물군에 동일한 노출을 보장했습니다.
HeLa 인간 암 세포주는 이종이식 모델을 확립하는 데 사용됩니다.세포를 10% 소태아혈청(Hyclone, USA), 100 CFU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 글루타민(PanEco, 러시아)을 함유한 DMEM에서 배양하였다.세포주는 러시아 과학 아카데미 세포 연구소의 유전자 발현 조절 연구소에서 친절하게 제공되었습니다.주입 전 HeLa 세포를 1:1 트립신:Versene 용액(Biolot, Russia)을 사용하여 배양 플라스틱에서 제거했습니다.세척 후, 세포를 200μL당 5×106개 세포의 농도로 완전 배지에 현탁시키고 기저막 매트릭스(LDEV-FREE, MATRIGEL® CORNING®)(1:1, 얼음 위에서)로 희석했습니다.제조된 세포 현탁액을 마우스 허벅지 피부에 피하 주사하였다.전자 캘리퍼스를 사용하여 3일마다 종양 성장을 모니터링합니다.
종양 크기가 500mm3에 도달하면 실험동물의 종양 근처 근육 조직에 영구자석을 이식했다.실험군(MNPs-ICG + 종양-M)에서는 0.1mL의 MNP 현탁액을 주입하고 자기장에 노출시켰습니다.처리되지 않은 전체 동물을 대조군(배경)으로 사용했습니다.또한, 0.1 mL의 MNP가 주입되었으나 자석이 이식되지 않은 동물(MNPs-ICG + 종양-BM)을 사용하였다.
생체 내 및 시험관 내 샘플의 형광 시각화는 IVIS Lumina LT 시리즈 III 바이오이미저(PerkinElmer Inc., USA)에서 수행되었습니다.시험관 내 시각화를 위해 합성 PLA-EDA-ICG 및 MNP-PLA-EDA-ICG 접합체 1mL를 플레이트 웰에 첨가했습니다.ICG 염료의 형광 특성을 고려하여 샘플의 광도를 결정하는 데 사용되는 최상의 필터가 선택됩니다. 최대 여기 파장은 745 nm이고 방출 파장은 815 nm입니다.Living Image 4.5.5 소프트웨어(PerkinElmer Inc.)를 사용하여 접합체가 포함된 웰의 형광 강도를 정량적으로 측정했습니다.
MNP-PLA-EDA-ICG 접합체의 형광 강도 및 축적은 관심 부위에 자기장의 존재 및 적용 없이 생체내 종양 모델 마우스에서 측정되었습니다.마우스를 이소플루란으로 마취시킨 후, MNP-PLA-EDA-ICG 접합체 0.1 mL를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다.처리되지 않은 마우스를 음성 대조군으로 사용하여 형광 배경을 얻었습니다.정맥 내로 접합체를 투여한 후 2% 이소플루란 마취로 흡입을 유지하면서 동물을 IVIS Lumina LT 시리즈 III 형광 이미저(PerkinElmer Inc.) 챔버의 가열 단계(37°C)에 놓습니다.MNP 도입 후 1분과 15분 후에 신호 감지를 위해 ICG 내장 필터(745~815nm)를 사용합니다.
종양 내 접합체의 축적을 평가하기 위해 동물의 복막 부위를 종이로 덮어 간 내 입자 축적과 관련된 밝은 형광을 제거할 수 있었습니다.MNP-PLA-EDA-ICG의 생체 분포를 연구한 후, 종양 부위를 분리하고 형광 방사선의 정량적 평가를 위해 동물을 과다 복용한 이소플루란 마취로 인도적으로 안락사시켰습니다.Living Image 4.5.5 소프트웨어(PerkinElmer Inc.)를 사용하여 선택한 관심 영역의 신호 분석을 수동으로 처리합니다.각 동물에 대해 세 가지 측정을 수행했습니다(n = 9).
본 연구에서는 MNPs-ICG에 ICG가 성공적으로 로딩되는 것을 정량화하지 않았습니다.또한 다양한 모양의 영구자석의 영향을 받는 나노입자의 유지 효율을 비교하지 않았습니다.또한, 우리는 종양 조직에서 나노입자의 체류에 대한 자기장의 장기적인 영향을 평가하지 않았습니다.
나노입자가 지배적이며 평균 크기는 195.4 nm입니다.또한 현탁액에는 평균 크기가 1176.0nm인 응집체가 포함되어 있습니다(그림 5A).이어서, 원심분리 필터를 통해 일부를 여과하였다.입자의 제타 전위는 -15.69mV입니다(그림 5B).
그림 5 현탁액의 물리적 특성: (A) 입자 크기 분포;(B) 제타 전위에서의 입자 분포;(C) 나노입자의 TEM 사진.
입자 크기는 기본적으로 200nm(그림5C)이며, 20nm 크기의 단일 MNP와 전자 밀도가 낮은 PLA-EDA-ICG 복합 유기 쉘로 구성됩니다.수용액에서 응집체의 형성은 개별 나노입자의 상대적으로 낮은 기전력 계수로 설명될 수 있습니다.
영구 자석의 경우 자화가 부피 V에 집중되면 적분 표현은 두 가지 적분, 즉 부피와 표면으로 나뉩니다.
일정한 자화가 있는 샘플의 경우 전류 밀도는 0입니다.그러면 자기 유도 벡터의 표현은 다음과 같은 형식을 취합니다.
수치 계산에는 MATLAB 프로그램(MathWorks, Inc., USA), ETU "LETI" 학술 라이센스 번호 40502181을 사용합니다.
그림 7, 8, 그림 9, 그림-10에서 볼 수 있듯이 가장 강한 자기장은 실린더 끝에서 축 방향으로 향하는 자석에 의해 생성됩니다.유효 작용 반경은 자석의 기하학적 구조와 동일합니다.길이가 직경보다 긴 원통형 자석의 경우 가장 강한 자기장이 축-반경 방향(해당 구성요소에 대해)에서 관찰됩니다.따라서 종횡비(직경 및 길이)가 더 큰 한 쌍의 실린더 MNP 흡착이 가장 효과적입니다.
그림 7 자석의 Oz 축을 따른 자기 유도 강도 Bz의 구성 요소;자석의 표준 크기: 검정색 선 0.5×2mm, 파란색 선 2×2mm, 녹색 선 3×2mm, 빨간색 선 5×2mm.
그림 8 자기 유도 부품 Br은 자석 축 Oz에 수직입니다.자석의 표준 크기: 검정색 선 0.5×2mm, 파란색 선 2×2mm, 녹색 선 3×2mm, 빨간색 선 5×2mm.
그림 9 자석 끝 축으로부터 거리 r에 있는 자기 유도 강도 Bz 구성 요소(z=0);자석의 표준 크기: 검정색 선 0.5×2mm, 파란색 선 2×2mm, 녹색 선 3×2mm, 빨간색 선 5×2mm.
그림 10 반경 방향의 자기 유도 구성 요소;표준 자석 크기: 검정색 라인 0.5×2mm, 파란색 라인 2×2mm, 녹색 라인 3×2mm, 빨간색 라인 5×2mm.
특별한 유체역학 모델을 사용하여 종양 조직에 MNP를 전달하는 방법을 연구하고, 표적 영역에 나노입자를 집중시키고, 순환계의 유체역학적 조건 하에서 나노입자의 거동을 결정할 수 있습니다.영구 자석은 외부 자기장으로 사용될 수 있습니다.나노입자 사이의 정자기 상호작용을 무시하고 자성유체 모델을 고려하지 않는다면, 쌍극자-쌍극자 근사법을 사용하여 자석과 단일 나노입자 사이의 상호작용을 추정하는 것으로 충분합니다.
여기서 m은 자석의 자기 모멘트, r은 나노입자가 위치한 지점의 반경 벡터, k는 시스템 인자이다.쌍극자 근사에서 자석의 장은 유사한 구성을 갖습니다(그림 11).
균일한 자기장에서 나노입자는 자력선을 따라서만 회전합니다.불균일한 자기장에서는 힘이 작용합니다.
주어진 방향 l의 미분은 어디에 있습니까?또한, 힘은 나노입자를 필드의 가장 고르지 않은 영역으로 끌어당깁니다. 즉, 힘선의 곡률과 밀도가 증가합니다.
따라서 입자가 위치하는 영역에는 축방향 이방성이 뚜렷하고 충분히 강한 자석(또는 자석 체인)을 사용하는 것이 바람직합니다.
표 1은 적용 분야의 혈관층에서 MNP를 포착하고 유지하기에 충분한 자기장 소스로서 단일 자석의 능력을 보여줍니다.